Il Banco dello Spirito Santo venne fondato per la necessità di mettere a frutto le rendite del Conservatorio omonimo detto anche delle Vergini. Il regio assenso all’attività di deposito bancario e prestito venne concesso il 30 novembre 1590.  L’attività ebbe avvio nel 1591 con un capitale di 18.000 ducati quale fondo di garanzia.

Come altri banchi, nel 1622, nel 1647 e nel 1656 il Banco conobbe periodi di grande sofferenza arrivando quasi al fallimento. Nel 1664 fu anche stabilita la Regola definitiva dell’Opera dello Spirito Santo che stabilì i criteri di funzionamento della Chiesa, del Conservatorio, la Casa Santa e del Banco, oltre ai criteri di elezione dei governatori.

La vita del Banco ebbe momenti di notevole espansione nonostante qualche momento di crisi durante la sua storia. Sul finire del secolo XVIII, a seguito della Rivoluzione francese, il governo borbonico attuò una politica di armamenti che comportò il prelievo di ingenti somme dai banchi con conseguenze rovinose sull’assetto finanziario dell’ente.

Infine, nel 1806, Giuseppe Bonaparte destinò il Banco di San Giacomo come unico Banco di Corte. Gli altri banchi vennero fusi in un unico Banco dei Privati con quattro casse: Pietà, Poveri, Spirito Santo, Sant’Eligio.